חוקרים בריטים מדווחים על פיתוח של "נוגדנים פנימיים" שיכולים לפעול בתוך תאים חיים
חוקרים בריטים מדווחים על פיתוח של "נוגדנים פנימיים" שיכולים לפעול בתוך תאים חיים
דיווח חדש מאוניברסיטת אסקס בבריטניה מציג פיתוח של נוגדנים זעירים שתוכננו בעזרת בינה מלאכותית כך שיוכלו לפעול בתוך התא עצמו. הממצא מתייחס לבעיה מרכזית בתחום המחקר של מחלות ניווניות: בעוד שנוגדנים רגילים פועלים מחוץ לתא, רבים מהחלבונים המעורבים במצבים אלה נמצאים בתוך התא, ולכן יש פער בין הכלים הזמינים ובין המטרות הטיפוליות האפשריות.
נוגדנים הם חלבונים שמיוצרים במערכת החיסון וקשורים בדרך כלל לזיהוי וחסימת גורמים זרים כגון חיידקים ונגיפים. המבנה הטיפוסי של נוגדן כולל אזורים קבועים ואזורי קישור משתנים שמזהים אנטיגנים ספציפיים. בניסויים ובטיפולים רבים נעשה שימוש בנוגדנים מלכתחילה או במוצרים מבוססי נוגדנים מחוץ לתאים, שכן מבנהם ותכונותיהם הפיזיקליות מאפשרים פעילות במרחב החוץ-תאי.
האתגר בניצול נוגדנים נגד חלבונים תוך-תאיים נובע מכמה גורמים ביוכימיים ופיזיקליים של הסביבה התאית שונה מהמיקרו-סביבה החוץ-תאית. חלבונים בתוך התא חשופים לריכוזים גבוהים של קומפלקסים חלבוניים, לשונות מטענים חשמליים ולמערכות פרוטאוליטיות שיכולות לפרק חלבונים זרים. לכן נדרשים קונפורמציות קטנות ויציבות גבוהה כדי שהנוגדן ישמור על פעילות בתוך התא.
בדיווח מאוניברסיטת אסקס מצוין שהמכשול העיקרי הוא מטען חשמלי. נוגדנים רגילים נושאים מטען שגורם להם להידבק זה לזה בתוך התא ולאבד יציבות. בתא קיימת סביבה טעונה מאוד עם מולקולות בעלי מטענים שונים שמקדמות אינטראקציות לא רצויות בין חלבונים. כאשר נוגדנים נוטים לאגרגציה או ליצור קומפלקסים לא רצויים הם מאבדים פעילות או נכנסים למסלולים של פירוק ותיקון בתוך התא.
הפתרון המתואר בדיווח היה להתאים את המטען של שברי נוגדנים זעירים כך שיהיו יציבים בסביבה התאית. שברי נוגדנים קטנים יותר, המכונים לעתים פרגמנטים או nanobodies, מציעים יתרונות בממדיהם ובכושר חדירה לעומק המבנה המולקולרי, אך גם הם רגישים לאגרגציה אם המטען לא מותאם.
החוקרים השתמשו בתוכנה מבוססת AI כדי לעצב מחדש שברי נוגדנים זעירים עם מטען מותאם, כך שיוכלו להישאר יציבים בתוך התא. שימוש בבינה מלאכותית בעיצוב חלבונים מאפשר חיזוי של השפעות שינויים ברצף על המבנה המרחבי, על יציבות התרמודינמית ועל נטייה לאגרגציה. כלים אלה מסייעים למנסחים לזהות מוטציות מועילות שמאזנות בין שמירה על קישוריות לאנטיגן לבין שיפור תכונות פיזיקלי-כימיות כמו מטען והמסיסות.
בדיווח נטען כי הצוות המיר 672 נוגדנים שונים ל"נוגדנים פנימיים" המכוונים לחלבונים הקשורים למחלות כמו אלצהיימר, פרקינסון ו-MND. המרה זו יכולה לכלול קיצור, שינוי רצפים לשיפור מטען, ושימור אתרי הקישור הקריטיים לאנטיגן. החוקרים פרסמו את התוצאות ב-Nature Communications והנגישו את המולקולות המעוצבות בחינם לקהילה המדעית.
הצעד של עיצוב והנגשה של נוגדנים זעירים פנימיים הוא פריצת דרך במחקר בסיסי, אך כמה אתגרים פרקטיים וטכניים עדיין קיימים לפני שניתן יהיה להעריך את היתרון הטיפולי בבני אדם. ראשית, יש לוודא שיכולת החדירה לתא והיציבות בתוך התא מתורגמות לשחרור פעילות ביולוגית ספציפית בהקשר של רקמות מורכבות ובמבחן של מודלים חיים. שנית, יש להעריך רעילות אפשרית, תגובות חיסוניות והירידה בפעילות לאורך זמן בגוף מורכב.
בעיה נוספת היא אספקה ודרכים להכניס נוגדנים לתאים בני אדם באופן בטוח ויעיל. קיימות שיטות שונות למשלוח חלבונים לתאים: משלוח ישיר בעזרת נשאים כימיים או פיזיים, שימוש בקטבונגלים (cell-penetrating peptides), ננו-חלקיקים, או העברת גנים שמבטאים את הנוגדן בתוך תאים. כל שיטה נושאת יתרונות וסיכונים שונים ודורשת בחינה מקיפה.
השאלה אם גישה זו תוכל לשמש בעתיד לטיפול בבני אדם רלוונטית גם לחולים בישראל, אך נדרשת עדיין עבודת מחקר נוספת. לפני כל יישום קליני יידרשו ניסויים פרה-קליניים בבעלי חיים לבחינת בטיחות ויעילות, ולאחר מכן ניסויים קליניים בשלבים שונים. גם אם הכלים זמינים במחקר, יש צורך בבחינה רגולטורית, בהערכת סיכונים, ובהיערכות תשתיתית לטיפול בחולים.
הנגשת המולקולות המעוצבות בחינם לקהילה המדעית כפי שצוינה בדיווח עשויה להאיץ עבודת תרגום נוספת במעבדות מחקר ברחבי העולם ובכלל זה בישראל, על ידי מתן גישה לחומרים ראשוניים שיכולים לשמש לבחינות נוספות של יעילות וסלקטיביות.
מטופלים או בני משפחה של חולים באלצהיימר, פרקינסון או MND אינם צריכים לשנות טיפול על בסיס ממצא מחקר ראשוני בלבד. במידה שמתקבלים טיפולים חדשים בתנאי ניסוי קליני, יש לפנות לרופא המנחה את הטיפול או למרכזים המתמחים באותן מחלות כדי לקבל מידע עדכני על ניסויים קליניים והשתתפות אפשרית.
לסיכום, המחקר מאוניברסיטת אסקס מציג גישה חדשנית שמנצלת בינה מלאכותית לשינוי מטען ויצירת נוגדנים זעירים יציבים בתוך התא, עם פוטנציאל לטיפול בחלבונים הקשורים למחלות ניווניות. עם זאת, יידרשו שלבי מחקר ופיתוח נוספים לפני שניתן יהיה להעריך את היתכנותה של הגישה בטיפול בבני אדם.
כתבה זו היא דיווח חדשותי בלבד ואינה מהווה ייעוץ, אבחון או המלצה רפואית. לקבלת מידע המותאם למצבכם האישי יש להתייעץ עם רופא או איש מקצוע מוסמך.